Prawdziwe nazwisko artysty to Hieronymus (Jeroen) Anthoniszoon van Aken (IPA-nl jəˈrun ɑnˈtoːnɪsoːn vɑn ˈaːkə(n ). Pochodził z rodziny malarzy van Aken, znanej już ze źródeł w XIII wieku, najprawdopodobniej z Akwizgranu; w języku niderlandzkim nazwa ta oznacza dawną stolicę cesarstwa Karola Wielkiego. Sygnował niektóre obrazy jako Bosch – skrót od miasta swego urodzenia – ’s-Hertogenbosch w którym spędził większą część życia. To miasto obecnie leżące w południowej Holandii, za życia artysty usytuowane było w północnej części historycznej Brabancji, wchodzącej w skład Księstwa Burgundii.

Niewiele wiadomo o jego życiu. Jako 13-latek był świadkiem wielkiego pożaru – temu traumatycznemu przeżyciu niektórzy przypisują dziwaczność jego dzieł. Około 1480 roku poślubił Aleyt Goyaerts van der Meervenne, córkę Postelliny i Goyarta wywodzących się z bogatego rodu. Aleyt wniosła Boschowi w posagu żyzne tereny wraz z miasteczkiem Oirschot, którymi artysta zarządzał, mimo konfliktów z rodzicami małżonki. Był zręcznym administratorem.

Od 1486, albo wcześniej artysta reprezentował Bractwo Najświętszej Marii Panny działające przy katedrze św. Jana w ’s-Hertogenbosch, zrzeszające ok. 40 wpływowych obywateli tegoż miasta. Do Bractwa należał między innymi Allert de Hamael, architekt, znany z prac nad rozbudową transeptu i nawy głównej katedry, którą Bosch uposażył w kilka dzieł: cykl malowideł, wizerunek Ukrzyżowanego i witraż.

Za życia zyskał sławę, o czym świadczą zapisy w rejestrach cechowych, zlecenie namalowania Sądu Ostatecznego dla księcia burgundzkiego Filipa Pięknego, czy obecność jego dzieł na dworach, m.in. Kuszenie św. Antoniego znajdowało się w zbiorach Małgorzaty Habsburskiej, namiestniczki Niderlandów. Ponadto wśród zleceniodawców Boscha pojawiają się nazwiska van Hoss i Bergh, dwóch znakomitych rodów ’s-Hertogenbosch. Malarz tworzył też w kilku okolicznych miejscowościach.